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I chinoloni e i fluorochinoloni sono antibiotici che impediscono ai batteri di riprodursi. Attivi contro batteri Gram-negativi e Gram-positivi, sono stati gli antibiotici più utilizzati per combattere  cistiti e banali infezioni alle alte vie respiratorie. Per via delle elevate resistenze sviluppate e delle numerose reazioni avverse segnalate molti fluorochinoloni sono stati ritirati dal commercio ed il loro utilizzo è stato limitato ai soli casi inevitabili.

 

 

Cosa sono Fluorochinoloni e Chinoloni

I chinoloni sono chemioterapici (ossia antibiotici di sintesi) con azione battericida, ossia che uccide i batteri. Il meccanismo di azione di questi antibatterici è legato all'inibizione del DNA con conseguente morte del batterio, che non può riprodursi.

I chinoloni si suddividono in 3 categorie in base alla data di sintesi:

  1. prima generazione (1961-1977): acido nalidissico, acido pipemidico (PIPEMID, UROTRACTIN), acido ossolinico, cinossacina (URONORM, UROCINOX,CINOBAC), acido piromidico; specifici per le infezioni delle vie urinarie e chiamati quindi "antisettici o disinfettanti delle vie urinarie"
  2. seconda generazione (dal 1977); Rosossacina, la Milossacina e la Flumechina
  3. terza generazione: fluorochinoloni, che a loro volta si dividono in
    1. prima generazione, short acting: ciprofloxacina (CIPROXIN, FLOCIPRIN), delafloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina (AVALOX), norfloxacina (NOROXIN, NORFLOX, SEBERCIN, UTINOR), ofloxacina (FLOBACIN, OFLOCIN, EXOCIN), levofloxacina (LEVOXACIN, TAVANIC, PRIXAR), enoxacina
    2. prima generazione long acting: Pefloxacina (PEFLOX, PEFLOXACIN), lomefloxacina (CHIMONO, UNIQUIN), Rufloxacina (TABRAXIN), Sparfloxacina, Fleroxacina
    3. terza generazione: prulifloxacina (UNIDROX, KERAFLOX), Lomefloxacina, Fleroxacina, Sparfloxacina, Moxifloxacina, Trovafloxacina, Temofloxacina, Gemifloxacina, Gatifloxacina, Tosufloxacina, Clinafloxacina, Grepafloxacina, particolarmente attivi sulle specie batteriche Gram-positive e sui batteri anaerobi.

Nello specifico, i chinoloni di prima e di seconda generazione sono stati definiti chinoloni urinari e impiegati nelle infezioni urinarie per via degli scarsi livelli che raggiungono nel sangue e per via dell'eliminazione che avviene prevalentemente attraverso le urine, nelle quali raggiungono livelli elevati. I fluorochinoloni invece sono definiti chinoloni sistemici in quanto sono caratterizzati da una vasta diffusione in tutti i tessuti.

Il loro ampio spettro di azione sia su batteri Gram-negativi che Gram-positivi, li ha resi fondamentali per combattere infezioni sostenute da patogeni molto aggressivi e molto resistenti ad altri antibiotici. Tuttavia l'abuso che se ne è fatto per il trattamento delle cistiti e di banali infezioni alle alte vie respiratorie (come raffreddori, bronchiti ed influenze spesso dovute a virus, che non reagiscono agli antibiotici) ha aumentato la resistenza batterica verso questa famiglia di antibiotici diminuendone il potere curativo anche verso patologie serie e letali.

Quando non si possono assumere

I fluorochinoloni non possono essere assunti in concomitanza a farmaci come la teofillina (rischio di convulsioni e di altri effetti indesiderati da sovradosaggio della teofillina), gli antinfiammatori FANS (aumentato rischio di convulsioni), il cortisone (aumentato rischio di rottura dei tendini fino a 10 volte rispetto all'utilizzo del solo antibiotico).

Estrema cautela in caso di soggetti cardiopatici, anziani, pazienti che hanno avuto ictus, pazienti con miastenia o alterazioni cerebrali, persone che svolgano attività richiedenti vigilanza e prontezza di riflessi (es. guida, funzionamento di macchinari, lavoro su impalcature) o in persone che devono esporsi alla luce solare.

Devono essere evitati totalmente negli epilettici (rischio di convulsioni), in gravidanza e allattamento, in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico (possono causare lesioni alle cartilagini in accrescimento).

L'assunzione in concomitanza o in vicinanza ad antiacidi e sali di alluminio, calcio, ferro, magnesio e zinco riduce l'assorbimento dei fluorochinoloni.

 

Sensibilità e resistenza batterica

I Fluorochinoloni comprendono una vastità di molecole che rendono questa famiglia attiva contro un numerosissimo gruppo di batteri patogeni Gram positivi e Gram negativi. Oltre ai germi più comuni (Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Streptococchi, Enterococchi, staphilococchi, ecc), riescono a debellare anche molti patogeni atipici quali Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Mycobacterium tuberculosis, Hemophilus influenzae, Moraxella catharralis, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydophil e i temibili ceppi produttori di beta-lattamasi.

Purtroppo l'abuso di questa categoria di antibiotici ha sviluppato la resistenza di Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. pneumoniae, e Neisseria, specie ai vecchi fluorochinoloni.
La resistenza di Escherichia. coli ai fluorochinoloni è ormai molto diffusa già dal 1997.

Tuttavia alcuni studi ahanno dimostrato che sia per la fosfomicina (Monuril) che per i Fluorochinoloni la resistenza sia associata ad una diminuita virulenza di questi ceppi batterici. I batteri che sono diventati resistenti, sembrano infatti in grado di riprodursi più lentamente rispetto ai batteri sensibili. Di conseguenza vengono presto sopraffatti dai ceppi a crescita più veloce sensibili ai fluorochinoloni. Di conseguenza la persistenza di ceppi resistenti ai fluorochinoloni risulta poco probabile.
Infine i ceppi resistenti sembrano produrre meno emolisina (sostanza irritante che infiamma le mucose) e meno fimbrie (con cui i batteri si ancorano alla mucosa vescicale) e ciò diminuirebbe la capacità adesiva del 10-50% rispetto a quelli sensibili. Poiché la capacità di aderire alle pareti vescicali è fondamentale per scatenare un attacco di cistite, ne risulta che i batteri resistenti siano meno in grado di sviluppare un'infezione urinaria.

Tutto ciò dovrebbe favorire e sostenere l'utilizzo di antibiotici per trattare le infezioni urinarie. In realtà i fluorochinoloni dovrebbero comunque restare l'ultima scelta in caso di cistiti o altre infezioni semplici per via dei possibili gravi effetti collaterali, che dovrebbero far preferire altre categorie antibiotiche, quando non si riesce a risolvere l'infezione in maniera naturale.

In caso di cistite sintomatica infatti l'antibiotico andrebbe preso solo nel caso in cui una adeguata idratazione unita al D-mannosio o ad altri metodi naturali non dovessero essere sufficienti per risolvere l'infezione. Non andrebbe generalmente preso per le cistiti asintomatiche (batteriuria asintomatica)

Approfondimento: Come trattare le cistiti in maniera naturale

 

Effetti collaterali

I chinoloni e i fluorochinoloni hanno numerosi effetti collaterali in vari distretti corporei.

  • Cartilagini e muscoli
    tendinopatia, tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi di deambulazione.
    Le tendinopatie (che vanno dalla tendinite alla vera e propria rottura del tendine) sono effetti collaterali piuttosto frequenti: si verificano in 1 paziente ogni 1000. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l’assunzione dell’antibiotico, o dopo mesi dalla sospensione. Il tendine più colpito è il tendine d’Achille, con maggior frequenza negli sportivi e in chi assume cortisone, ma anche altri tendini possono essere coinvolti.
  • Sistema nervoso centrale
    mal di testa lieve, sonnolenza, insonnia, vertigini, alterazioni dell'umore, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e compromissione di udito, vista, gusto e olfatto
  • Sistema nervoso periferico
    dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento, debolezza, cambiamenti nella sensibilità in organi o parti del corpo.
    Le neuropatie periferiche sono riconducibili ad una inibizione più o meno marcata del neurotrasmettitore GABA. La neuropatia pelvica indotta da fluorochinoloni merita un paragrafo a parte, vista la frequenza con cui si manifesta in chi ne ha abusato a causa di infezioni urinarie ricorrenti. Tale neuropatia può dare origine a dolori pelvici, fastidi genitali e dolori simili a quelli provocati da cistiti, candida ed altre infezioni vaginali

    Approfondimento: La neuropatia pelvica da fluorochinoloni

  • FQAD (Fluoro Quinolones Associated Disability)
    sindrome potenzialmente invalidante e permanente caratterizzata da sintomi neuro-muscolari diffusi in più organi e distretti corporei

    Approfondimento: La disabilità da fluorochinoloni

  • Stomaco e intestino
    alterazione significativa della flora batterica, che può perdurare fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia (Huse et al., Doi: 10.1371 /journal.pgen.1000255)
    colite pseudomembranosa indotta da Clostridioides (precedentemente chiamato Clostridium difficile).
  • Cute
    fototossicità
  • Cuore
    aritmie ventricolari
  • Sangue
    leucopenia, anemia
  • Allergie
    rash cutanei, febbre, edema facciale o laringeo
  • Altro
    epatopatie, alterazioni glicemiche

Per evitare danni irreversibili la terapia con fluorochinoloni deve essere immediatamente interrotta al primo segno di un effetto collaterale che coinvolga muscoli, tendini o ossa (tendiniti, dolore o debolezza muscolare, dolore o gonfiore alle articolazioni), oppure il sistema nervoso centrale (stanchezza, depressione, confusione, pensieri suicidi, disturbi del sonno) o il sistema nervoso periferico (come sensazione di spilli e aghi, bruciore, formicolio, intorpidimento, debolezza, cambiamenti nella sensibilità locale di una zona del corpo o di un organo).

Contattare al più presto il medico di base per avvisarlo dell'insorgenza di tali disturbi.

 

Ritiro dal commercio

Le numerose antibiotico-resistenze sviluppate verso i fluorochinoloni e le numerosissime segnalazioni di reazioni avverse, hanno portato le agenzie di farmacovigilanza (cioè gli enti deputati al controllo e al monitoraggio dei farmaci in commercio) a rivedere le prescrizioni di questi antibiotici per evitare questi effetti collaterali potenzialmente gravi, invalidanti e permanenti.

Già prima del 2000 negli Stati Uniti vengono ritirati dal commercio alcuni fluorochinoloni di ultima generazione per via della loro tossicità accertata: la trovafloxacina (grave tossicità epatica), la grepafloxacina (tossicità cardiaca), la temafloxacina (insufficienza renale acuta, epatotossicità, anemia emolitica, coagulopatia, e ipoglicemia).

Nel 2006 viene ritirata dal commercio anche la gatifloxacina per ipoglicemia e iperglicemia.

Dagli anni ’80 alla fine del 2015, la FDA (Food and Drug Administration statunitense) riceve più di 60.000 segnalazioni di “eventi avversi gravi” (tra cui 6.575 decessi) associati ai cinque Fluorochinoloni più utilizzati e ancora sul mercato e nel 2016 raccomanda la prescrizione di questa categoria di antibiotici unicamente per infezioni molto gravi.

Nel 2018, la FDA, chiede di modificare i foglietti illustrativi, segnalando con maggiore chiarezza i rischi di ipoglicemia e di disturbi neurologici legati all’uso di questi farmaci.

Nell’ottobre 2018 l'AIFA (agenzia Italiana del Farmaco) segnala il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta.

Sempre l'AIFA nell'aprile del 2019, in accordo con l’EMA (Agenzia Europea per i farmaci), emana un comunicato ufficiale che:

  • riconosce le gravi reazioni avverse invalidanti, di lunga durata e potenzialmente permanenti, a carico del sistema muscoloscheletrico e del sistema nervoso provocate da chinoloni e fluorocinoloni;
  • ritira dal commercio i farmaci contenenti cinoxacina, flumechina, acido nalidissico e acido pipemidico procedendo al loro ritiro dai punti vendita;
  • limita fortemente l’utilizzo dei restanti fluorochinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina e rufloxacina);
  • invita i medici ad informare il paziente di interrompere il trattamento ai primi segni di tendinite, dolore muscolare, debolezza muscolare, dolore articolare, gonfiore articolare, neuropatia periferica ed effetti a carico del sistema nervoso centrale;
  • invita i medici a prescrivere questi farmaci “soltanto per quelle infezioni gravi, che non si risolvono ricorrendo ad antibiotici di altre classi” evitandone l'utilizzo in caso di infezioni non gravi quali:
    • infezioni urinarie non complicate (cistite acute, cistite ricorrente, cistite post coitale, ecc),
    • infezioni delle vie aeree superiori (raffreddori, influenze, faringite, tonsillite, bronchite acuta, bronchite cronica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, rinosinusite batterica acuta e l’otite media acuta),
    • per la prevenzione della diarrea del viaggiatore
    • per le infezioni non batteriche (come per esempio la prostatite cronica non batterica e la cistite abatterica)

Approfondimento: Leggi la nota AIFA del 2019

 

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