Fluorochinoloni e chinoloni - antibiotici

I chinoloni e i fluorochinoloni sono antibiotici che impediscono ai batteri di riprodursi. Attivi contro batteri Gram-negativi e Gram-positivi, sono stati gli antibiotici più utilizzati per combattere  cistiti e banali infezioni alle alte vie respiratorie. Per via delle elevate resistenze sviluppate e delle numerose reazioni avverse segnalate molti fluorochinoloni sono stati ritirati dal commercio ed il loro utilizzo è stato limitato ai soli casi inevitabili.

• Cosa sono
• Quando non prenderli
• Sensibilità e resistenza
• Effetti collaterali
• Ritiro dal commercio

Cosa sono Fluorochinoloni e Chinoloni

I chinoloni sono chemioterapici (ossia antibiotici di sintesi) con azione battericida, ossia che uccide i batteri. Il meccanismo di azione di questi antibatterici è legato all'inibizione del DNA con conseguente morte del batterio, che non può riprodursi.

I chinoloni si suddividono in 3 categorie in base alla data di sintesi:

1. prima generazione (1961-1977): acido nalidissico, acido pipemidico (PIPEMID, UROTRACTIN), acido ossolinico, cinossacina (URONORM, UROCINOX,CINOBAC), acido piromidico; specifici per le infezioni delle vie urinarie e chiamati quindi "antisettici o disinfettanti delle vie urinarie"
2. seconda generazione (dal 1977); Rosossacina, la Milossacina e la Flumechina
3. terza generazione: fluorochinoloni, che a loro volta si dividono in
   1. prima generazione, short acting: ciprofloxacina (CIPROXIN, FLOCIPRIN), delafloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina (AVALOX), norfloxacina (NOROXIN, NORFLOX, SEBERCIN, UTINOR), ofloxacina (FLOBACIN, OFLOCIN, EXOCIN), levofloxacina (LEVOXACIN, TAVANIC, PRIXAR), enoxacina
   2. prima generazione long acting: Pefloxacina (PEFLOX, PEFLOXACIN), lomefloxacina (CHIMONO, UNIQUIN), Rufloxacina (TABRAXIN), Sparfloxacina, Fleroxacina
   3. terza generazione: prulifloxacina (UNIDROX, KERAFLOX), Lomefloxacina, Fleroxacina, Sparfloxacina, Moxifloxacina, Trovafloxacina, Temofloxacina, Gemifloxacina, Gatifloxacina, Tosufloxacina, Clinafloxacina, Grepafloxacina, particolarmente attivi sulle specie batteriche Gram-positive e sui batteri anaerobi.

Nello specifico, i chinoloni di prima e di seconda generazione sono stati definiti chinoloni urinari e impiegati nelle infezioni urinarie per via degli scarsi livelli che raggiungono nel sangue e per via dell'eliminazione che avviene prevalentemente attraverso le urine, nelle quali raggiungono livelli elevati. I fluorochinoloni invece sono definiti chinoloni sistemici in quanto sono caratterizzati da una vasta diffusione in tutti i tessuti.

Il loro ampio spettro di azione sia su batteri Gram-negativi che Gram-positivi, li ha resi fondamentali per combattere infezioni sostenute da patogeni molto aggressivi e molto resistenti ad altri antibiotici. Tuttavia l'abuso che se ne è fatto per il trattamento delle cistiti e di banali infezioni alle alte vie respiratorie (come raffreddori, bronchiti ed influenze spesso dovute a virus, che non reagiscono agli antibiotici) ha aumentato la resistenza batterica verso questa famiglia di antibiotici diminuendone il potere curativo anche verso patologie serie e letali.

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Quando non si possono assumere

I fluorochinoloni non possono essere assunti in concomitanza a farmaci come la teofillina (rischio di convulsioni e di altri effetti indesiderati da sovradosaggio della teofillina), gli antinfiammatori FANS (aumentato rischio di convulsioni), il cortisone (aumentato rischio di rottura dei tendini fino a 10 volte rispetto all'utilizzo del solo antibiotico).

Estrema cautela in caso di soggetti cardiopatici, anziani, pazienti che hanno avuto ictus, pazienti con miastenia o alterazioni cerebrali, persone che svolgano attività richiedenti vigilanza e prontezza di riflessi (es. guida, funzionamento di macchinari, lavoro su impalcature) o in persone che devono esporsi alla luce solare.

Devono essere evitati totalmente negli epilettici (rischio di convulsioni), in gravidanza e allattamento, in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico (possono causare lesioni alle cartilagini in accrescimento).

L'assunzione in concomitanza o in vicinanza ad antiacidi e sali di alluminio, calcio, ferro, magnesio e zinco riduce l'assorbimento dei fluorochinoloni.

Sensibilità e resistenza batterica

I Fluorochinoloni comprendono una vastità di molecole che rendono questa famiglia attiva contro un numerosissimo gruppo di batteri patogeni Gram positivi e Gram negativi. Oltre ai germi più comuni (Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Streptococchi, Enterococchi, staphilococchi, ecc), riescono a debellare anche molti patogeni atipici quali Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Mycobacterium tuberculosis, Hemophilus influenzae, Moraxella catharralis, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydophil e i temibili ceppi produttori di beta-lattamasi.

Purtroppo l'abuso di questa categoria di antibiotici ha sviluppato la resistenza di Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. pneumoniae, e Neisseria, specie ai vecchi fluorochinoloni.
La resistenza di Escherichia. coli ai fluorochinoloni è ormai molto diffusa già dal 1997.

Tuttavia alcuni studi ahanno dimostrato che sia per la fosfomicina (Monuril) che per i Fluorochinoloni la resistenza sia associata ad una diminuita virulenza di questi ceppi batterici. I batteri che sono diventati resistenti, sembrano infatti in grado di riprodursi più lentamente rispetto ai batteri sensibili. Di conseguenza vengono presto sopraffatti dai ceppi a crescita più veloce sensibili ai fluorochinoloni. Di conseguenza la persistenza di ceppi resistenti ai fluorochinoloni risulta poco probabile.
Infine i ceppi resistenti sembrano produrre meno emolisina (sostanza irritante che infiamma le mucose) e meno fimbrie (con cui i batteri si ancorano alla mucosa vescicale) e ciò diminuirebbe la capacità adesiva del 10-50% rispetto a quelli sensibili. Poiché la capacità di aderire alle pareti vescicali è fondamentale per scatenare un attacco di cistite, ne risulta che i batteri resistenti siano meno in grado di sviluppare un'infezione urinaria.

Tutto ciò dovrebbe favorire e sostenere l'utilizzo di antibiotici per trattare le infezioni urinarie. In realtà i fluorochinoloni dovrebbero comunque restare l'ultima scelta in caso di cistiti o altre infezioni semplici per via dei possibili gravi effetti collaterali, che dovrebbero far preferire altre categorie antibiotiche, quando non si riesce a risolvere l'infezione in maniera naturale.

In caso di cistite sintomatica infatti l'antibiotico andrebbe preso solo nel caso in cui una adeguata idratazione unita al D-mannosio o ad altri metodi naturali non dovessero essere sufficienti per risolvere l'infezione. Non andrebbe generalmente preso per le cistiti asintomatiche (batteriuria asintomatica)

Approfondimento: Come trattare le cistiti in maniera naturale

Effetti collaterali

I chinoloni e i fluorochinoloni hanno numerosi effetti collaterali in vari distretti corporei.

• Cartilagini e muscoli
  tendinopatia, tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi di deambulazione.
  Le tendinopatie (che vanno dalla tendinite alla vera e propria rottura del tendine) sono effetti collaterali piuttosto frequenti: si verificano in 1 paziente ogni 1000. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l’assunzione dell’antibiotico, o dopo mesi dalla sospensione. Il tendine più colpito è il tendine d’Achille, con maggior frequenza negli sportivi e in chi assume cortisone, ma anche altri tendini possono essere coinvolti.
• Sistema nervoso centrale
  mal di testa lieve, sonnolenza, insonnia, vertigini, alterazioni dell'umore, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e compromissione di udito, vista, gusto e olfatto
• Sistema nervoso periferico
  dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento, debolezza, cambiamenti nella sensibilità in organi o parti del corpo.
  Le neuropatie periferiche sono riconducibili ad una inibizione più o meno marcata del neurotrasmettitore GABA. La neuropatia pelvica indotta da fluorochinoloni merita un paragrafo a parte, vista la frequenza con cui si manifesta in chi ne ha abusato a causa di infezioni urinarie ricorrenti. Tale neuropatia può dare origine a dolori pelvici, fastidi genitali e dolori simili a quelli provocati da cistiti, candida ed altre infezioni vaginali
  
  

  Approfondimento: La neuropatia pelvica da fluorochinoloni

• FQAD (Fluoro Quinolones Associated Disability)
  sindrome potenzialmente invalidante e permanente caratterizzata da sintomi neuro-muscolari diffusi in più organi e distretti corporei
  
  

  Approfondimento: La disabilità da fluorochinoloni

• Stomaco e intestino
  alterazione significativa della flora batterica, che può perdurare fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia (Huse et al., Doi: 10.1371 /journal.pgen.1000255)
  colite pseudomembranosa indotta da Clostridioides (precedentemente chiamato Clostridium difficile).
• Cute
  fototossicità
• Cuore
  aritmie ventricolari
• Sangue
  leucopenia, anemia
• Allergie
  rash cutanei, febbre, edema facciale o laringeo
• Altro
  epatopatie, alterazioni glicemiche

Per evitare danni irreversibili la terapia con fluorochinoloni deve essere immediatamente interrotta al primo segno di un effetto collaterale che coinvolga muscoli, tendini o ossa (tendiniti, dolore o debolezza muscolare, dolore o gonfiore alle articolazioni), oppure il sistema nervoso centrale (stanchezza, depressione, confusione, pensieri suicidi, disturbi del sonno) o il sistema nervoso periferico (come sensazione di spilli e aghi, bruciore, formicolio, intorpidimento, debolezza, cambiamenti nella sensibilità locale di una zona del corpo o di un organo).

Contattare al più presto il medico di base per avvisarlo dell'insorgenza di tali disturbi.

Ritiro dal commercio

Le numerose antibiotico-resistenze sviluppate verso i fluorochinoloni e le numerosissime segnalazioni di reazioni avverse, hanno portato le agenzie di farmacovigilanza (cioè gli enti deputati al controllo e al monitoraggio dei farmaci in commercio) a rivedere le prescrizioni di questi antibiotici per evitare questi effetti collaterali potenzialmente gravi, invalidanti e permanenti.

Già prima del 2000 negli Stati Uniti vengono ritirati dal commercio alcuni fluorochinoloni di ultima generazione per via della loro tossicità accertata: la trovafloxacina (grave tossicità epatica), la grepafloxacina (tossicità cardiaca), la temafloxacina (insufficienza renale acuta, epatotossicità, anemia emolitica, coagulopatia, e ipoglicemia).

Nel 2006 viene ritirata dal commercio anche la gatifloxacina per ipoglicemia e iperglicemia.

Dagli anni ’80 alla fine del 2015, la FDA (Food and Drug Administration statunitense) riceve più di 60.000 segnalazioni di “eventi avversi gravi” (tra cui 6.575 decessi) associati ai cinque Fluorochinoloni più utilizzati e ancora sul mercato e nel 2016 raccomanda la prescrizione di questa categoria di antibiotici unicamente per infezioni molto gravi.

Nel 2018, la FDA, chiede di modificare i foglietti illustrativi, segnalando con maggiore chiarezza i rischi di ipoglicemia e di disturbi neurologici legati all’uso di questi farmaci.

Nell’ottobre 2018 l'AIFA (agenzia Italiana del Farmaco) segnala il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta.

Sempre l'AIFA nell'aprile del 2019, in accordo con l’EMA (Agenzia Europea per i farmaci), emana un comunicato ufficiale che:

• riconosce le gravi reazioni avverse invalidanti, di lunga durata e potenzialmente permanenti, a carico del sistema muscoloscheletrico e del sistema nervoso provocate da chinoloni e fluorocinoloni;
• ritira dal commercio i farmaci contenenti cinoxacina, flumechina, acido nalidissico e acido pipemidico procedendo al loro ritiro dai punti vendita;
• limita fortemente l’utilizzo dei restanti fluorochinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina e rufloxacina);
• invita i medici ad informare il paziente di interrompere il trattamento ai primi segni di tendinite, dolore muscolare, debolezza muscolare, dolore articolare, gonfiore articolare, neuropatia periferica ed effetti a carico del sistema nervoso centrale;
• invita i medici a prescrivere questi farmaci “soltanto per quelle infezioni gravi, che non si risolvono ricorrendo ad antibiotici di altre classi” evitandone l'utilizzo in caso di infezioni non gravi quali:
  
  • infezioni urinarie non complicate (cistite acute, cistite ricorrente, cistite post coitale, ecc),
  • infezioni delle vie aeree superiori (raffreddori, influenze, faringite, tonsillite, bronchite acuta, bronchite cronica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, rinosinusite batterica acuta e l’otite media acuta),
  • per la prevenzione della diarrea del viaggiatore
  • per le infezioni non batteriche (come per esempio la prostatite cronica non batterica e la cistite abatterica)

Approfondimento: Leggi la nota AIFA del 2019

Nonostante questo i dati relativi a studi recenti (EUPAS37856) hanno rilevato che i fluorochinoloni continuano a essere prescritti al di fuori degli usi raccomandati dalla nota AIFA del 2019. L'AIFA emette quindi un richiamo in cui vengono ribadite ai medici le restrizioni significative all'uso di questi medicinali a causa del rischio di reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili che interessano gli apparati muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensoriale. 

Approfondimento: Leggi il richiamo AIFA del 2023

Bibliografia

1. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/NII_fluorochinoloni_08.04.2019.pdf
2. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804926/2023.05.22_com-EMA_Antibiotici-fluorochinolonici_IT.pdf
3. http://www.fda.gov/Drugs/EmergencyPreparedness/BioterrorismandDrugPreparedness/ucm130711.htm
4. AIFA - L'uso dei farmaci in Italia - Rapporto OsMed 2013 – Fonte: AIFA
5. Report di Farmacovigilanza "Levofloxacina: rottura del tendine" - Fonte: http://www.farmacovigilanza.eu/node/26
6. Casparian JM, Luchi M, Moffat RE, et al. Quinolones and tendon ruptures. South Med J. 2000;93:488–491.
7. Grace K. Kim, et al. The Risk of Fluoroquinoloneinduced Tendinopathy and Tendon Rupture What Does The Clinician Need To Know? Clin Aesthet Dermatol. 2010 Apr; 3(4): 49–54.
8. Van den Berg WB, Kruijen MM, Van de Putte LA. The mouse patella assay: an easy method of quantitaing articular cartilage chondrocyte function in vivo and in vitro. Rheumatol Int. 1982;1:165–169.
9. Khaliq Y, Zhanel GG. Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin Infect Dis. 2003 Jun 1;36(11):1404-10
10. Van der Linden PD et al. Tendon disorders attributed to fluoroquinolones: a study on 42 spontaneous reports in the period 1988 to 1998. . 2001;
11. Cohen JS1. Peripheral neuropathy associated with fluoroquinolones. Ann Pharmacother. 2001 Dec;35(12):1540-7.
12.  Disabling Peripheral Neuropathy Associated with Systemic Fluoroquinolone Exposure, Food and Drug Administration April 17, 2013
13. IDSA : Fluoroquinolone Antibacterial Drugs: Risk for Possibly Permanent Nerve Damage
14. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection, 8/15/2013 - Fonte: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm365050.htm
15. Riassunto delle Caratteristiche del prodotto - Ciproxin Bayer S.p.A. - Tavanic Sanofi-aventis S.p.A. - Levoxacin GSK S.P.A ed altri. - Fonte: AIFA
16. European Centre for Disease Prevention and Control - Surveillance of antimicrobial consumption in Europe 2012
17. Drugs for Urinary Tract Infections - The Medical Letter on Drugs and Therapeutics JAMA February 26, 2014 Volume 311, Number 8
18. Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs - FDA ALERT 7/8/2008 - Fonte: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm126085.htm
19. Campagna di comunicazione per un uso corretto degli antibiotici - “Antibiotici, usali con cautela” - Fonte: AIFA
20. Falagas M., Gorbach S. et al. Pratice guidelines: urinary tract infections. Infect. Dis. Clin. Pract., 2002; 4 – 241
21. Prats G., Roig C., Mirò E. et al. In vitro activity of AF3013, the active metabolite of prulifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. Eur J Microbiol Infect Dis 2002; 31: 328 – 334.
22. Montanari MP, Mingoia M, Varaldo PE. In vitro antibacterial activities of AF3013, the active metabolite of prulifloxacin, against nosocomial and community Italian isolates. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3616 - 3622
23. Yoshida T., Mitsuashi S. Antibacterial activity of NM394, the active form of prodrug NM441, a new quinolone. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):793-800.
24. Marchese et al., In preparation, 2005
25. Roveta S, Schito AM, Marchese A, Schito GC Microbiological rationale for the utilisation of prulifloxacin, a new fluoroquinolone, in the eradication of serious infections caused by Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents. 2005 Nov; 26(5):366-72.
26. Drlica K. et al. Therpaeutic options in the era of decreasing antimicrobial susceptibility. J. Chemother 2002, 14 (2): 5 – 12.
27. Drews SJ, Poutanen SM, Mazzulli T, McGeer AJ, Sarabia A, Pong-Porter S, Rzayev Y, Willey B, Green K, Low DE. Decreased prevalence of virulence factors among ciprofloxacin-resistant uropathogenic Escherichia coli isolates. J Clin Microbiol. 2005 Aug;43(8):4218-20
28. Johnson JR, Johnston B, Kuskowski MA, Colodner R, Raz R.et al. Spontaneous conversion to quinolone and fluoroquinolone resistance among wild-type Escherichia coli isolates in relation to phylogenetic background and virulence genotype. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):4739-44.
29. Blazquez R, Menasalvas A, Carpena I, Ramirez C, Guerrero C, Moreno S. Invasive disease caused by ciprofloxacin-resistant uropathogenic Escherichia coli. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1999 Jul;18(7):503-5.
30. Vila J, Simon K, Ruiz J, Horcajada JP, Velasco M, Barranco M, Moreno A, Mensa J. Are quinolone-resistant uropathogenic Escherichia coli less virulent? J Infect Dis. 2002 Oct 1;186(7):1039-42.
31. Branger C, Zamfir O, Geoffroy S, Laurans G, Arlet G, Thien HV, Gouriou S, Picard B, Denamur E. Genetic background of Escherichia coli and extended-spectrum beta-lactamase type. Emerg Infect Dis. 2005 Jan;11(1):54-61.
    “The Pervasive Effects of an Antibiotic on the Human Gut Microbiota, as Revealed by Deep 16S rRNA Sequencing” Les Dethlefsen, Sue Huse, Mitchell L. Sogin, David A. Relman1
32. Arzoni J.P., Bouilloux J.P., de Mouy D., et al. Urinary tract infections in women aged 15 to 65 years in open care practice: momitoring of Escherichia coli sensitivity to fosfomycin trometamol on the basis of the previous history. Med. Malad. Infect. 30: 699-702; 2000.
33. Azoulay-Dupuis E., V. Rieux, M. Muffat-Joly, et al. Relationship between capsular type, penicillin susceptibility, and virulence of human Streptococcus pneumoniae isolates in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 44: 1575-1577; 2000.
34. Bartlett J.G. Pocket Book of infectious disease therapy. Pp: 289-290. Lippincott Williams and Wilkins ed.; 2000.
35. Bishop M., Lobel B., Weidner W., Urinary tract infections. Summary of diagnostic and treatment options. Eur. Urol. 39: A1-A12; 2001.
36. Chomarat M. Resistance of bacteria in urinary tract infections. Internat. J. Antimicrob. Agents 16:483- 487; 2000.
37. Garau J., Xercavis M., Rodriguez-Carballeira M., et al. Emergence and dissemination of quinolone-resistant Escherichia coli in the community. Antimicrob. Agents Chemother. 43: 2736-2741; 1999.
38. Hooton T.M. Pathogenesis of urinary tract infections: an update. J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl. S1, 1-7; 2000.
39. Kahlmeter G. The ECO.SENS Project: a prospective, multinational, multicentre epidemiological survey of the prevalence and antimicrobial susceptibility of urinary tract pathogens- interim report. J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl. S1, 15-22; 2000.
40. Kunin C.M. Urinary tract infections in females. Clin Infect. Dis. 18, 1-12; 1994.
41. Li Pira G., Pruzzo C., Schito G.C. Monuril and modification of pathogeneicity traits in resistant microorganisms. Eur. Urol. 13 Suppl. 1, 92-97; 1987.
42. Martinez J.L. and F. Baquero. Mutation frequencies and antibiotic resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 44: 1771-1777; 2000.
43. Naber K.G. Survey on antibiotic usage in the treatment of urinary tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl. S1, 49-52; 2000 (a).
44. Naber K.G. Treatment options for acute uncomplicated cystitis in adults. J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl. S1, 23-27; 2000.
45. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that grow Aerobically-Fourth Edition: Approved Standard M7-A5 (2000) and M100-S10 (2000). NCCLS, Wayne, PA.
46. Nicolle L. Pivmecillinam for the treatment of acute uncomplicated urinary infection. Int. J. Clin. Pract. 53: 612-617; 1999.
47. Nicolle L.E., Wise R., Wood M.J. Preface. J. Antimicrob. Chemother. 46 Suppl. S1, iii ; 2000.
48. Piddock L.J.V. Fluoroquinolone resistance. BMJ 317: 1029-1030; 1998.
49. Sefton A.M. The impact of resistance on the managment of urinary tract infections. Internat. J. Antimicrob. Agents 16: 489-491; 2000.
50. Chambers ST. Cystitis and urethral syndromes.in “Infection Diseases”, Armstrong D and Cohen J Ed., Section 2, chapter 57, 1999.
51. Nicolle LE. Resistant pathogens in urinary tract infections. J Am Geriatr Soc. 2002; 50 (7 Suppl): S230-S325.
52. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Ann Intern Med. 2001; 135(1):41-50.
53. Craig WA. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis. 1995; 22:89-96.